全部 12 章
32 讲 · 211 集 · 选择一章开始
课程介绍
说明开设这门课的动机。
从基因组数据,重建看不见的演化史
Introduction and Basics · 印刷页 1-19 · 共 8 集
本讲内容
- 第1集 课程说明:源书、范围、前置基础与使用方式 5:13BilibiliYouTubeSlides
- 第2集 看不见的过程:为什么必须做统计推断 4:31BilibiliYouTubeSlides
- 第3集 同一套框架,六个应用领域 2:42BilibiliYouTubeSlides
- 第4集 从 sample 到 phylodynamics:全书的流水线 2:15BilibiliYouTubeSlides
- 第5集 演化理论自身的修订史:Lamarck → Darwin → Mendel → Weismann 2:23BilibiliYouTubeSlides
- 第6集 Selection 之外:drift、gene flow 与 modern synthesis 2:14BilibiliYouTubeSlides
- 第7集 Heredity 的物质载体:DNA、central dogma 与 codon 2:45BilibiliYouTubeSlides
- 第8集 Variation 从哪里来:replication errors 与 Darwin today 3:05BilibiliYouTubeSlides
概率:把不确定性变成可以计算的对象
Introduction and Basics · 印刷页 19-25 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 从 sample space 到 random variable:它是 Ω 上的 function 视频待发布
- 第2集 Distribution 的位置、尺度与共同变化 视频待发布
- 第3集 Conditional probability 会改变有效的 sample space 视频待发布
- 第4集 从计数到 binomial distribution 视频待发布
- 第5集 统计学把箭头掉过来:p-value 是 null 之下的 tail probability 视频待发布
测序技术:从一代到三代,你手上那条序列从何而来
Sequencing · 印刷页 27-44 · 共 8 集
本讲内容
- 第1集 从生物样本到 library:样本制备与测序词汇 视频待发布
- 第2集 PCR:三温度循环与 2ⁿ 扩增 视频待发布
- 第3集 第一代 Sanger sequencing:chain termination 与 gel 读序 视频待发布
- 第4集 第二代总览与 emulsion PCR:不靠细菌完成 separation 视频待发布
- 第5集 454 与 Ion Torrent:「灌注—检测」架构与 homopolymer 问题 视频待发布
- 第6集 SOLiD:sequencing by ligation 与 two-base colour code 视频待发布
- 第7集 Illumina:bridge amplification 与 reversible terminator 视频待发布
- 第8集 第三代 single-molecule 测序,与三代之间的取舍 视频待发布
精确的成对比对 —— 从组合爆炸到 dynamic programming
Sequence alignments · 印刷页 45-56 · 共 9 集
本讲内容
- 第1集 同源性:orthologue、paralogue,与 alignment 列的「正确」标准 视频待发布
- 第2集 global vs local alignment,以及 §3.1 的四条路线 视频待发布
- 第3集 dot-matrix:把相似性画出来 —— 以及它为什么不算 alignment 视频待发布
- 第4集 scoring scheme:位点独立性与 match/mismatch/gap = 3/−1/−2 视频待发布
- 第5集 穷举法与 Theorem 3.1.1:alignment 数目的组合爆炸 视频待发布
- 第6集 dynamic programming 思想与 NW 递推式 Equation (3.1) 视频待发布
- 第7集 手填 NW score matrix 与沿箭头回溯重建 alignment 视频待发布
- 第8集 Box 7:Landau 符号,与 NW 的 O(nm) 视频待发布
- 第9集 Smith-Waterman:Equation (3.2) 中 0 项的作用 视频待发布
当精确解太慢 —— BLAST、MSA 与 assembly 的 heuristics
Sequence alignments · 印刷页 57-68 · 共 7 集
本讲内容
- 第1集 BLAST 第一步:用 BLOSUM62 建 word list 视频待发布
- 第2集 BLAST 第二、三步:扫库与 word extension 的停止规则 视频待发布
- 第3集 MSA 问题、SP score,与 mk 的不可行性 视频待发布
- 第4集 progressive alignment:guide tree 与 k−1 次成对比对 视频待发布
- 第5集 当 MSA score 本身就是问题:consistency、PRANK 与联合估计 视频待发布
- 第6集 有参考基因组:seed-and-refine、hash table 与 BWT/FM-index 视频待发布
- 第7集 无参考基因组:OLC 与 de Bruijn graph 视频待发布
GWAS:把一张 2×2 contingency table 变成 genome-wide significant 的 p-value
Genetic associations · 印刷页 69-81 · 共 9 集
本讲内容
- 第1集 SNP 与 GWAS 的问题设定 视频待发布
- 第2集 case-control 设计与 odds ratio 视频待发布
- 第3集 contingency table 的 null model:hypergeometric 分布 视频待发布
- 第4集 Fisher's exact test:精确解与尾和的不可行性 视频待发布
- 第5集 Normal 与 Γ 分布:χ² 的两个基础 视频待发布
- 第6集 χ² distribution:从 normal 平方和到 Γ(n/2, 1/2) 视频待发布
- 第7集 Pearson's χ²-test:为什么 df = 1 而不是 4 视频待发布
- 第8集 AMD 的检验结果:S = 21.34、Manhattan plot 与 Bonferroni correction 视频待发布
- 第9集 GWAS 的边界:causation、linkage 与 population structure 视频待发布
从 mutation 到 rate matrix:连续时间 substitution model 的地基
Molecular evolution · 印刷页 83-99 · 共 9 集
本讲内容
- 第1集 我们建模的是 mutation,还是 substitution? 视频待发布
- 第2集 Rate matrix Q:把瞬时规则写进 generator 视频待发布
- 第3集 先把 ex = lim(1+x/n)n 证出来 视频待发布
- 第4集 从 fixed rate 到 exponential waiting time 视频待发布
- 第5集 从 Q 得到 small-time transition matrix 视频待发布
- 第6集 Master equation 如何把 tiny step 推到任意时间? 视频待发布
- 第7集 Matrix exponential 实际怎样算? 视频待发布
- 第8集 Discrete Bernoulli process 怎样变成 Poisson process? 视频待发布
- 第9集 为什么 sequence evolution 是 Markov chain? 视频待发布
JC69 与 K80:手算把 P(t) 解出来
Molecular evolution · 印刷页 99-104 · 共 7 集
本讲内容
- 第1集 JC69:整个矩阵只由一个 λ 决定 视频待发布
- 第2集 怎么求特征值与特征向量:对角化的机械流程 视频待发布
- 第3集 手算对角化 QJC69:p0(t) 与 p1(t) 从哪来 视频待发布
- 第4集 P(t) 随时间怎么走:stationary distribution 与 saturation 视频待发布
- 第5集 K80:transition 与 transversion 为什么必须分开 视频待发布
- 第6集 手算对角化 QK80:三个 pi(t) 视频待发布
- 第7集 用 d 与 κ 重新参数化 K80 视频待发布
常用 nucleotide substitution model 与 time-reversibility:为什么大家用的模型都长成 Q=SΠ
Molecular evolution · 印刷页 104-110 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 从 F81 到 UNREST:同一副骨架,越来越多的自由参数 视频待发布
- 第2集 日历时间还是演化时间? 视频待发布
- 第3集 Time-reversibility 与 detailed balance 视频待发布
- 第4集 Theorem 5.3.3:Q reversible ⟺ Q = SΠ 视频待发布
- 第5集 Corollary 5.3.4:reversible 的 Q 一定可对角化、特征值为实数 视频待发布
距离估计:从 p-distance 到 MLE 与 confidence interval
Molecular evolution · 印刷页 111-118 · 共 7 集
本讲内容
- 第1集 所有这些模型共享的那个假设:位点独立演化 视频待发布
- 第3集 Method of moments:把 p(d) 反解成 d 的估计量 视频待发布
- 第4集 把同一份数据写成 likelihood 视频待发布
- 第5集 什么是 maximum likelihood estimator 视频待发布
- 第6集 Confidence interval:log-likelihood ratio 与 Wilks 定理 视频待发布
- 第7集 合起来:d 的 MLE 与它有多不确定 视频待发布
放宽两个假设:among-site rate variation 与 amino acid 模型
Molecular evolution · 印刷页 119-126 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 用 Γ(α,α) 让每个位点有自己的速率 视频待发布
- 第2集 Theorem 5.5.1:忽略 rate variation 一定低估距离 视频待发布
- 第3集 实践中怎么做:discrete rate categories 与 +I 视频待发布
- 第4集 20 个状态:empirical 与 mechanistic 两条路 视频待发布
- 第5集 Amino acid 版的 JC69 距离 视频待发布
Codon 模型与 dN/dS:把 selection 量出来
Molecular evolution · 印刷页 126-133 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 61 个状态的 codon 模型:κ 与 ω 视频待发布
- 第2集 为什么不能直接比较 non-synonymous 与 synonymous 差异 视频待发布
- 第3集 第 1 步:数差异 Nd 与 Sd(含 pathway 取平均) 视频待发布
- 第4集 第 2 步:数 sites N 与 S(含 stop codon 的处理) 视频待发布
- 第5集 第 3 步:用 JC69 修正隐藏替换,得到 dN/dS 视频待发布
系统发育树的数学语言:定义、Newick,与为什么穷举必然失败
Phylogenetic trees · 印刷页 135-146 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 树的解剖:物种树 vs 病原体树 视频待发布
- 第2集 形式定义:degree、rooted/unrooted、ultrametric、cherry、clade 视频待发布
- 第3集 Newick 格式:树的递归字符串编码 视频待发布
- 第4集 数枝条:bn = 2n−3 与数学归纳法三步模板 视频待发布
- 第5集 数树:τn = (2n−5)!! 与 O(en ln n) 的超指数爆炸 视频待发布
- 第6集 三条路线与全章的 toy MSA 视频待发布
Phenetic 路线:距离矩阵、UPGMA,与 least squares 的代价
Phylogenetic trees · 印刷页 146-154 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 距离矩阵:Hamming vs JC69 视频待发布
- 第2集 UPGMA:pseudocode 与三次 iteration 手跑 视频待发布
- 第3集 UPGMA 的还原定理 (Thm 6.3.1) 视频待发布
- 第4集 Least squares 判据与 statistical consistency (Box 27, Thm 6.3.2) 视频待发布
- 第5集 P、NP、NP-complete、NP-hard (Box 28) 视频待发布
Cladistic 路线:parsimony score、Fitch 算法,与 long branch attraction
Phylogenetic trees · 印刷页 155-164 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 Parsimony score:定义与手工赋值 视频待发布
- 第2集 Parsimony 分不出 rooting 视频待发布
- 第3集 Fitch 算法:用 DP 击穿 4n−1 视频待发布
- 第4集 Fitch 算法的正确性证明 (Thm 6.3.3) 视频待发布
- 第5集 跑完三棵树:5 / 7 / 7 视频待发布
- 第6集 Long branch attraction:parsimony 为何 statistically inconsistent 视频待发布
Probabilistic 路线:phylogenetic likelihood、Felsenstein pruning,与 pulley principle
Phylogenetic trees · 印刷页 164-171 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 把树当参数:L(T, Q; D) = P(D \| T, Q) 视频待发布
- 第2集 Brute force:对 4n−1 个内部状态求和 视频待发布
- 第3集 Felsenstein pruning:让求和号往树下移 视频待发布
- 第4集 在 K80 上把 pruning 跑成数字 视频待发布
- 第5集 maximum-likelihood 的代价与它的保证 视频待发布
- 第6集 Pulley principle:time-reversibility ⇒ root 放哪都一样 视频待发布
从 unrooted 树到 time tree:定根、定时、搜索树空间,以及它到底回答了什么
Phylogenetic trees · 印刷页 172-184 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 用 outgroup 定根 视频待发布
- 第2集 d = r·t:clock rate 与绝对时间不可同时辨识 视频待发布
- 第3集 从异时采样里挖 clock signal:root-to-tip 回归与 LSD 视频待发布
- 第4集 搜索树空间:hill climbing 与 NNI / SPR / TBR 视频待发布
- 第5集 HIV 的起源:nested clades 如何定出动物源 视频待发布
- 第6集 传播簇与法庭:树能证明什么、不能证明什么 视频待发布
拒绝一个模型:likelihood ratio test 及其陷阱
Statistical testing · 印刷页 185-191 · 共 4 集
本讲内容
- 第1集 为什么要比较两个模型:likelihood ratio 与 nested models 视频待发布
- 第2集 LRT 的判定规则:α-tail、3.84 与掷骰子的实证检验 视频待发布
- 第3集 把 LRT 用到 substitution models:ModelTest 决策树及其两个陷阱 视频待发布
- 第4集 Type I / Type II error:accuracy 与 power 的取舍 视频待发布
选模型、给误差棒:AIC 与 bootstrap 组成的 maximum-likelihood 工作流
Statistical testing · 印刷页 191-200 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 AIC:为什么需要非 nested 的判据,以及 2p 惩罚项 视频待发布
- 第2集 ΔAIC 与自由参数计数:2n−3 条枝长、模型参数减一 视频待发布
- 第3集 把 LRT 反过来读:confidence interval 与 profile likelihood 视频待发布
- 第4集 当 χ² 近似不可信时:重复实验、non-parametric 与 parametric bootstrap 视频待发布
- 第5集 树的不确定性:bootstrap MSA 与 clade support 视频待发布
忽略系统发育,就会凭空造出相关性
Traits and comparative methods · 印刷页 201-208 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 comparative methods 的术语与前提:association 不等于 correlation 视频待发布
- 第2集 在 tips 上做 Fisher's exact test:眼色 × 羽色的「显著」相关 视频待发布
- 第3集 改在 branches 上数变化:显著性的反转 视频待发布
- 第4集 连续性状版的同一个陷阱:linear regression 与 R² 视频待发布
- 第5集 斜率的 t 检验:那个 2.49×10⁻⁶ 是怎么来的 视频待发布
Felsenstein 的 independent contrasts:把系统发育的影响从数据里剔除
Traits and comparative methods · 印刷页 209-222 · 共 8 集
本讲内容
- 第1集 Brownian motion / Wiener process:树上的 null model 视频待发布
- 第2集 两个 lemma:把 node 值拆成 independent increments 视频待发布
- 第3集 cherry contrast:第一个独立变量 视频待发布
- 第4集 剪枝之一:新 tip 该取什么 trait 值?解出 f 视频待发布
- 第5集 剪枝之二:新 tip 该接多长的枝?t̂₆ 与不确定性的等价时间 视频待发布
- 第6集 两个假设其实都不要紧:为何可以取 σ=1、root=0 视频待发布
- 第7集 真实数据上的 contrasts:假相关消失,以及 Martin (1995) 的鸟类生活史 视频待发布
- 第8集 null model 的边界:OU 过程,与 GWAS 的 ultrametric star tree 视频待发布
Birth–death 过程的 master equation:从 p(0|t) 到 p(n|t)
Phylodynamics · 印刷页 223-231 · 共 5 集
本讲内容
- 第1集 什么是 phylodynamics:从 past state 到 past process 视频待发布
- 第2集 constant rate birth–death model:deterministic 与 stochastic 两种读法 视频待发布
- 第3集 p(0\|t):master equation 的推导模板 视频待发布
- 第4集 p(1\|t):为什么第一步不能死,以及那个因子 2 视频待发布
- 第5集 Theorem 9.1.1:p(n\|t) 的归纳法证明与 geometric 解读 视频待发布
从随机过程到可观察的树:sampling model、tree topology 与 LTT plot
Phylodynamics · 印刷页 232-243 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 sampling model:ρ、ψ、r,以及 sampled ancestors 视频待发布
- 第2集 Theorem 9.1.3:为什么 tree topology 不含 β、δ 的信息 视频待发布
- 第3集 Theorem 9.1.4:N(t)=e(β−δ)t,以及 LTT plot 的定义 视频待发布
- 第4集 Theorem 9.1.5:complete LTT 与 push-of-the-past 视频待发布
- 第5集 Theorem 9.1.6:phylogenetic LTT 与 pull-of-the-present 视频待发布
- 第6集 用两条回归线估 β 与 δ:为什么它不可靠 视频待发布
Birth–death 的 tree likelihood 与 identifiability
Phylodynamics · 印刷页 244-255 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 oriented tree 与 δ=0 的特例:把树写成 exponential 与 rate 的乘积 视频待发布
- 第2集 p(t,x₁):用 ODE 代替对 unobserved subtree 求和 视频待发布
- 第3集 Theorem 9.1.7 与 Cor 9.1.8/9.1.9:oriented、labelled、branching-times 三种密度 视频待发布
- 第4集 放松基准假设:ψ>0、ρ<1、时变 rate,以及从 sequence 出发的积分 视频待发布
- 第5集 三个参数只能识别两个:βρ、β−δ 与 congruence class 视频待发布
- 第6集 三个应用:Ebola R₀、SARS-CoV-2 R₀、哺乳动物 diversification 视频待发布
Kingman's coalescent 与 skyline plot
Phylodynamics · 印刷页 256-266 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 Wright–Fisher process 与两个样本的 MRCA 视频待发布
- 第2集 coalescence rate:geometric→exponential 极限与 k 条 lineage 的最小值 视频待发布
- 第3集 Theorem 9.2.1:coalescent tree 的概率密度 视频待发布
- 第4集 E(troot)=2Ng(1−1/n):telescoping 求和 视频待发布
- 第5集 N(t):把常数群体大小换成一条轨迹 视频待发布
- 第6集 classic skyline plot:非参数推断与闭式 MLE 视频待发布
两个框架的交汇与失效:coalescent ↔ birth–death,以及为什么需要 structure
Phylodynamics · 印刷页 267-277 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 birth–death 的 coalescent 近似:χk(t)=(k choose 2)·2β/I(t) 视频待发布
- 第2集 effective population size 到底是什么 视频待发布
- 第3集 埃及 HCV:同一份数据、两套模型 视频待发布
- 第4集 两套框架的三处真实差异 视频待发布
- 第5集 binary tree 之外:polytomy 与 multiple merger 视频待发布
- 第6集 population structure 如何改变树的形状 视频待发布
Multi-type birth–death model:同一套手法,多了一个 type 维度
Phylodynamics · 印刷页 278-286 · 共 6 集
本讲内容
- 第1集 multi-type birth–death model 的参数:βij、γij、δi、ψi 视频待发布
- 第2集 pi(0\|t) 与 pi(1\|t):带 type 的 master equation 视频待发布
- 第3集 gie(t):沿一条 branch 的概率密度如何演化 视频待发布
- 第4集 boundary condition 与 Theorem 9.5.1:把 branch 粘成一棵树 视频待发布
- 第5集 选错 trait 会发生什么:Rabosky–Goldberg 与 hidden state 视频待发布
- 第6集 流感的季节性 Re 与热带 reservoir 视频待发布
Structured coalescent:精确推导、近似,与结构化模型家族
Phylodynamics · 印刷页 287-300 · 共 10 集
本讲内容
- 第1集 structured Wright–Fisher:migration phase 与 reproduction phase 视频待发布
- 第2集 deme 内的 coalescence rate:为什么需要 binomial→Poisson 极限 视频待发布
- 第3集 用 Bayes 把 migration 倒过来:Mij = qji Nj / Ni 视频待发布
- 第4集 branch-typed tree 的概率密度 视频待发布
- 第5集 τS=2Ng 与 τD=1/2m+2Ng:解递归关系 视频待发布
- 第6集 为什么必须近似:BASTA、MASCOT,与流感的结构化 coalescent 分析 视频待发布
- 第7集 neutral trait 模型:把 trait 当成 MSA 的额外一位 视频待发布
- 第8集 连续结构:continuous phylogeography 与 spatial Λ-Fleming–Viot 视频待发布
- 第9集 当 type 数爆炸:fitness 类别与三条对策 视频待发布
- 第10集 ecological 与 SIR 模型:把环境写成额外的 compartment 视频待发布
Bayesian 推断的骨架:从 Bayes' rule 到系统发育联合后验
Bayesian inference · 印刷页 301-310 · 共 7 集
本讲内容
- 第1集 Bayes' rule 的解剖:四个组成部分与那个算不出来的分母 视频待发布
- 第2集 把分布放到参数上意味着什么:两种 probability 的解释 视频待发布
- 第3集 端到端算一个真后验:JC69 下的成对遗传距离 d 视频待发布
- 第4集 Prior 从哪来:自己选,或从上一次分析继承 视频待发布
- 第5集 报告不确定性:HPD、CPD,以及 credible interval 为何不是 confidence interval 视频待发布
- 第6集 Bayesian 模型选择:posterior odds、Bayes factor 与 Jeffreys 尺度 视频待发布
- 第7集 系统发育联合后验 P(T,Q,η\|A,M) 的因子分解与三个独立性假设 视频待发布
MCMC:如何从算不出来的分布中采样
Bayesian inference · 印刷页 311-326 · 共 7 集
本讲内容
- 第1集 为什么 P(A\|M) 算不出来:展开分母,并把后验重写成 f(θ)/Z 视频待发布
- 第2集 换一条路:用样本取代对后验密度的直接求值 视频待发布
- 第3集 Metropolis-Hastings:用 detailed balance 造一条以后验为 stationary distribution 的链 视频待发布
- 第4集 在高斯 target 上跑一条链,并认出该丢掉的 burn-in 视频待发布
- 第5集 Mixing 与 ESS:proposal window 过窄与过宽,坏在同一个地方 视频待发布
- 第6集 把 MCMC 搬进树空间:提议什么、输出什么、要跑多久 视频待发布
- 第7集 三个真实分析:把树的不确定性纳入推断,报告的数字会变 视频待发布
Phylogenetic networks:当演化不是一棵树(recombination、ARG、species network)
Phylogenetic networks · 印刷页 327-344 · 共 9 集
本讲内容
- 第1集 从 tree 到 network:单亲假设为何失效,以及 network 空间为何无限 视频待发布
- 第2集 Homologous recombination 的三个来源:crossover、HGT、病毒重组 视频待发布
- 第3集 Local trees:重组把一棵树变成一串树,以及 Gubbins 的代价 视频待发布
- 第4集 从 Wright-Fisher with recombination 到 coalescent with recombination:φ = r/g 极限 视频待发布
- 第5集 读懂一张 ARG:blue / grey / orange 区间与 GMRCA 视频待发布
- 第6集 Network 的后验:为何 likelihood 能分解成 local tree likelihood 的乘积,以及为何采样它很难 视频待发布
- 第7集 PSMC:为什么一个人的基因组就能重建人类种群史 视频待发布
- 第8集 换掉一条分配规则:ClonalOrigin(gene conversion)与 CoalRe(reassortment) 视频待发布
- 第9集 Species networks:gene tree 嵌在 species network 里,以及 γ 视频待发布
终章:选对研究单元,整本书的方法就能用 —— 以及它在哪里失效
Opportunities and challenges · 印刷页 345-358 · 共 8 集
本讲内容
- 第1集 选定研究单元:tree、network 还是 GWAS? 视频待发布
- 第2集 B 细胞:研究单元换了,模型没换 视频待发布
- 第3集 当 tip 是细胞:Ch5 的 substitution model 失效了 视频待发布
- 第4集 研究单元甚至不必是生物:语言与人群 视频待发布
- 第5集 挑战一:tree space 太大 视频待发布
- 第6集 挑战二:序列信息有上限 —— 外部数据怎么进来 视频待发布
- 第7集 挑战三:每个 tip 都带 metadata —— 离散成 deme,还是上 GLM? 视频待发布
- 第8集 挑战四:模型选得再好,万一全都是错的?—— 兼全课收尾 视频待发布