从基因组数据，重建看不见的演化史
第1章 第1讲 · 导论与生物学地基
第1集 · 课程说明：源书、范围、前置基础与使用方式
先欢迎大家，介绍这门课依据的书和它的作者团队；再说主讲人、课程范围、前置基础与使用方式。
Haogao Gu · dg.guhaogao.com · [email protected]
欢迎来到这门课
从今天能测到的 基因组序列，
重建看不见的 演化史。
序列的差异 → 样本之间的亲缘关系 → 背后的 population process：这门课把这条推理链，从头到尾讲清楚。
这门课跟着一本书
《Decoding Genomes》
From Sequences to Phylodynamics
从 sequence 一路到 phylodynamics 的统计与计算方法教材，全 12 章。
起源：ETH Zürich 的 cEvo group 自 2015 年开设的硕士课程，沉淀成书，2024 年第一版。
授权：CC BY-SA 4.0 —— 本课依此翻译、改编、再发布。
封面插画 Cecilia Valenzuela Agüí · 随书以 CC BY-SA 4.0 授权
谁写了这本书：ETH Zürich 的 cEvo group
- 团队
- Computational Evolution (cEvo) group · ETH Zürich —— 计算演化生物学。
- 课程创建
- Tanja Stadler（cEvo 负责人）· Carsten Magnus · Timothy Vaughan。
- 整理成书
- 四位当年的博士生 / 助教：Barido-Sottani · Bošková · Huisman · Pečerska。
- 插画 / 编辑
- Cecilia Valenzuela Agüí（插画）· Jūlija Pečerska（编辑）。
书名与内容源自他们自 2015 年在 ETH 开设的硕士课程「Molecular evolution, phylogenetics, and phylodynamics」。
主讲人
顾豪高 · Haogao Gu
研究病毒演化与传播、病毒测序数据的统计与生物信息分析
www.guhaogao.com
课程范围
- 教材
-
Stadler 等《Decoding Genomes: From Sequences to Phylodynamics》
全 12 章。 - 深度
- 重要的公式都在 slides 上推导，不跳步。
- 语言
- 叙述用中文；专业术语与符号保留英文，以便直接对接文献与检索。
- 授权
- CC BY-SA 4.0。转载、翻译、剪辑均可，署名并以同一许可发布即可。
前置基础
本课假设
- 本科生物学：DNA、基因、遗传
- 高中数学：函数、指数、求和
本课不假设
- 概率论
- 线性代数
- 微分方程
三者均在课内讲授，教材亦有推导。
Slides 与联系方式
- Slides
- 每一讲的 slides 都在 dg.guhaogao.com，浏览器直接打开，无需下载。
- 联系方式
- [email protected] —— 请注明第几讲、第几集、第几页。
第1集 · 出发
从今天能测到的 sequence，重建看不见的演化史。
用到的概率、线性代数与微分方程，都在课程内从头讲，不必先修。下一集，从第一个实质问题开始。
第2集 · 看不见的过程：为什么必须做统计推断
从今天能测到的 genome 横截面数据，走向过去发生过的、无法直接观测的过程。
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先把问题倒过来
我们不是只问“这些 sequence 有什么不同？”
而是问：什么历史过程，最可能产生今天这些不同？
两层世界：观测与过程
能观测的数据
- 现存的 species
- 受感染的 host
- DNA/RNA sequences
- phenotype 测量值
不能直接观测的历史
- 古老的 divergence
- transmission 事件
- 出生与死亡
- migration and selection
统计推断的工作，是用左边的横截面数据约束右边的历史。
一份横截面数据，背后可能是一整段历史
三个研究层次，各问一个问题
分子演化学 molecular evolution
genetic information 如何随时间改变？
系统发育学 phylogenetics
样本之间的 evolutionary relationship 是什么？
系统发育动力学 phylodynamics
什么 population process 产生了这棵 tree？
两个贯穿全书的定义
Evolution（演化）
population 的 可遗传特征（heritable features） 随时间发生改变。
Population dynamics（种群动力学）
population 的 大小（size） 与 密度（density） 随时间、空间发生改变。
Phylogeny 是关系的载体
Tree
每个子代恰好只有一个亲代。
适合表达分支式的谱系传承。
Network
一个子代可以有多个亲代。
适合表达 recombination、hybridisation、horizontal transfer。
Phylogeny（系统发育）可以是一棵 tree，也可以是一张 network。
从 tree 再往下问一层
tipsbranchestimes 观测推断校准
- Phylogenetics：哪棵 tree 更能解释 sequence data？
- Phylodynamics：哪组 birth/death/transmission parameters 更能解释这棵 tree？
两者差在一个假设：phylogenetics 把 tree 当作给定但未知的重建目标——演化过程发生在它之上、并不改变它；phylodynamics 放开这一点，让 population process 反过来塑造 tree 的形状，这正是它能估出 birth / death / migration 的原因。
第3集 · 同一套框架，六个应用领域
改变 biological unit，三层问题仍然成立：sequence 的变化 → 亲缘关系 → population process。
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一副共同骨架，跨越书中多个应用领域
Macroevolution unit = species
Microevolution unit = individual
传染病 unit = infected host
免疫学 unit = immune cell
发育 / 癌症 unit = somatic cell
语言学 unit = 语言
书中把它们列为 七个领域；这里按 biological unit 把发育与癌症（同为个体内的一个 cell）合成一张卡，共同骨架不变。
放大或缩小，问题结构不变
Species 尺度
- 变化：molecular evolution
- 关系：species tree/network
- 动力学：speciation + extinction
Individual 尺度
- 变化：molecular evolution
- 关系：individual genealogy
- 动力学：birth + death
在传染病里，三层分别是什么？
Within-host 的变化 mutation、selection、transmission bottleneck
Between-host 的关系 pathogen phylogeny 与 transmission chain 的约束
Epidemic dynamics transmission、recovery、death、migration
免疫学、发育与癌症：tree 的 unit 变成 cell
Immune cells
somatic hypermutation / recombination
→ B/T-cell 之间的关系
→ 产生与消失
Somatic cells
自然发生的 mutation 或 barcode mutation
→ lineage 之间的关系
→ 分裂、分化与死亡
甚至语言也能进入同一框架
词汇与语法的变化
→ 语言之间的 evolutionary relationship
→ 语言的出现与消失
这里的 evolution 不是分子层面的；相同的是“从现存差异重建历史”的逻辑。
换一个研究系统：重填三行
- Unit
- 谁在复制、分化、传播或消失？
- Character
- 什么可遗传的信息在改变？
- Process
- 什么 population 层面的事件塑造 genealogy？
如果这三行没写清楚，后面的 model 往往会把不同层级的量混在一起。
第4集 · 从 sample 到 phylodynamics：全书的流水线
这本书不是一堆互不相干的方法，而是一条从测量到 inference 的 pipeline。
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第一步：把生物材料变成 sequence
DNA organism 提取 DNA → 测序读出 A/C/G/T
RNA virus 提取 RNA → reverse transcription → 对得到的 DNA 测序
这里先暂时假定 sequence 足以表征研究对象；epigenetic 层面的模式不进入后续模型。
第二步：assembly 与 alignment 把差异放到同一坐标系
Assembly 把多条 reads 拼回较长的 sequence。
Alignment 让同一 column 的 characters 被解释为来自一个 ancestral site。
variation 只有放在 homologous positions 上，才开始携带可比较的演化信息。
Data mining 还是 phylogenetics？关键在 dependency
把 sites 视为独立
GWAS 寻找 genotype–phenotype association。
适合 linkage 被 recombination 充分打散的情形。
由一棵 tree 关联的 samples
亲缘关系更近的 samples 共享更多 characters；observations 并不独立。
必须显式承认 phylogeny。
完整 data-pipeline 的结构图
四个部分，各自回答一个问题
Ch 2–4 如何获取、组织、挖掘 sequences？
Ch 5 genetic information 如何改变？
Ch 6–8, 10–11 samples 之间如何关联？traits 如何沿 tree 改变？
Ch 9–10 什么 population process 产生 tree？
Tree 与 GWAS 之间，还有一整片 network 地带
真实 genome 往往不落在两个极端；Chapter 11 处理这个中间区域。
第5集 · 演化理论自身的修订史：Lamarck → Darwin → Mendel → Weismann
从 acquired character 到 natural selection，再到 heredity 的分子基础。
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Evolution：population 是不断变化的群体
第2集已经给过定义：population 的可遗传特征随时间改变。这一集换个问法——这种改变是怎么发生的。
化石与现存 species 记录的是变化留下的结果；接下来的四位，各自试图解释结果如何产生。
Lamarck：使用会强化，强化会遗传
机制
use / disuse → 个体一生中的改变 → 子代继承这一改变
名称
soft inheritance：acquired characteristics 被遗传
经典的长颈鹿故事就是这个机制的标准示例。
Darwin 的关键转向：适应发生在 population 层面
population 里本来就存在 variation；
不同 variants 留下的存活子代数量不同。
Natural selection 需要四个同时成立的条件
(i) · Multiplication individuals 产生子代
(ii) · Variation phenotypes 存在差异
(iii) · Heredity 差异部分可遗传
(iv) · Competition phenotype 影响存活子代的数量
Variation 提供候选，competition 做非随机排序
供给
multiplication + variation + heredity
让 variants 能够在世代之间延续。
排序
competition 让不同 phenotypes 的期望贡献不同。
Darwin 抛出的下一个问题：heredity 到底怎样实现？
如果子代像亲代，
究竟是什么离散的信息穿过世代之间的界限？
Mendel：看不见的遗传因子，以可预测方式传递
Gene 可遗传的基本单位
Allele gene 的一个版本
每株豌豆的每个 gene 都有两份 alleles，分别随机来自父本与母本。
两份 alleles 里，dominant（显性） 的那份决定 phenotype；recessive（隐性） 的只有在两份都是它时才显现（如 Yy 在 Y 为 dominant 时开紫花）。
四个词组成一条因果链
Weismann：germ line 与 soma，哪条 lineage 能跨代？
Germ line 产生 gametes → 遗传改变可能进入下一代
Somatic cells 构成当前的个体 → 后天获得的改变通常不跨代
这正好否定了 Lamarck 那种“凡是后天获得的 phenotype 都能遗传”的普遍主张。
第6集 · Selection 之外：drift、gene flow 与 modern synthesis
有方向的 fitness 差异，与没有方向的随机取样，都能改变 allele frequency。
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Genetic drift：即便 fitness 相同，frequency 也会变
genetic drift（遗传漂变）：谁繁殖、传哪一个 allele 都含随机性；在 finite population 中，这种随机取样可使 allele 消失或固定。
较小的 population 中，随机波动的相对幅度更大。
同样是 allele frequency 的变化，轨迹背后的机制不同
Selection 与 drift：先比较 expectation
Selection phenotype-dependent fitness
→ 不同 variant 的期望 offspring 数不同
Drift neutral model 下 fitness 相同
→ 实际留下的子代数由随机性决定
现实中两者可以同时发生；“看见 allele frequency 变化”本身不能识别机制。
Gene flow：population 的组成也可能从外部改变
migration 把 alleles 带入或带出 population，
即使本地的繁殖规则不变，组成也会变。
Modern synthesis：把分散的机制放进同一个框架
书中本节标题为 Modern synthesis（neo-Darwinism，新达尔文主义）；其中 modern synthesis 一词由 Julian Huxley 在其 1942 年著作《Evolution: The Modern Synthesis》中提出。
Natural selection phenotype-dependent fitness
Neutral drift 存活取决于随机性
Gene flow 在不同 population 之间迁移
三者都依靠 Mendelian inheritance 把 genotype 跨代传递。
同一本书，在两个尺度上建模
Sequence 层面
neutral substitution: §5.3
selection: §5.5–5.7
Population 层面
neutral dynamics: §9.1–9.2
structured / selected dynamics: §9.5
第7集 · Heredity 的物质载体：DNA、central dogma 与 codon
从 Mendel 那个看不见的遗传因子，走到可以测量的 sequence。
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DNA 把 genotype 编码成一条有方向的 sequence
这套 double helix 在所有已知生命体（eukaryote、bacteria、archaea（古菌）与 virus）里结构相同——正因如此，同一套 A/C/G/T 字母才能跨物种比较。
一个 nucleotide 由三部分组成
Phosphate sugar-phosphate backbone 的一部分
Sugar DNA 中是 deoxyribose
Nitrogenous base 决定我们写下 A/C/G/T 中哪一个字母
sequence data 通常用 base 的名称代表整个 nucleotide。
四个 bases 分成两个化学类别
Purines adenine A · guanine G
Pyrimidines cytosine C · thymine T
RNA 使用 uracil U 取代 T。
Complementarity：知道一条 strand，就决定另一条
ACGT TGCA
碱基配对规则：\(A\leftrightarrow T\)，\(G\leftrightarrow C\)。
因此 genetic dataset 通常只需报告一条 strand。
RNA 不是“较短的 DNA”
DNA 常为 double-stranded；alphabet A/C/G/T
RNA 常为 single-stranded；alphabet A/C/G/U；可作为一些 virus 的 genome
二者都能把 genotype 表示成一串 characters。
Central dogma：信息流的主干
central dogma：DNA —transcription→ RNA —translation→ protein，且信息不回流。
Codon 把 nucleotide 的语言映射到 protein 的语言
\(4^3=64\) 种可能的 nucleotide triplet
3 stop codons
61 → 20 sense codons → amino acids
多个 codons 可以编码同一个 amino acid：genetic code 是 degenerate 的。
用 code table 把一个 triplet 翻译成 amino acid
读法：按 1st base（左）· 2nd base（上）· 3rd base（右）三个 position 定位一个 triplet。例：TCG → T · C · G → Ser（S）。（codon 实际读在 mRNA 上，把 T 换成 U 即可；TAA / TAG / TGA 是三个 stop codon。）
Genome 不等于 protein-coding genes 的集合
Coding regions codons → amino-acid sequence → protein
Non-coding regions 可能 regulatory、无已知功能，或功能尚未发现
non-coding sequence 仍可能影响 phenotype。
食谱与蛋糕：同一 genotype，每次 phenotype 可略有不同
一次 transcription / translation error
不会永久改写 DNA 这份食谱；下一次仍可能正常。
Central dogma 的例外：reverse transcription 与 RNA replication
上一页那条「信息不回流」，在这里被打破。
Retrovirus 路径 RNA —reverse transcriptase→ DNA —integrase→ host genome
RNA 直接复制路径 RNA —RNA-dependent replication→ RNA
HIV 使用 reverse transcription；influenza、Ebola、coronaviruses 等可直接复制 RNA。
第8集 · Variation 从哪里来：replication errors 与 Darwin today
replication 把信息传下去；replication error 同时制造新的 variants。
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Replication errors 有多种：point mutation、indel 等
Point mutation 一个 character 被替换
Recombination 来自不同亲本的片段重新组合
Indels insertion or deletion
Repeats 片段被复制，且可能反向
这些 error 来自复制时 polymerase 出错，或外部 mutagen（诱变剂，如化学物质、紫外线）。
从 molecular error 到 population change：中间每一步都要走到
病毒与免疫系统的相互作用：selection 发生在哪一层？
Genotype mutation 改变 viral sequence
Phenotype surface protein 变得更难被识别
Fitness immune escape variant 留下更多后代
selection 直接筛 phenotype；genotype 因 heredity 与 phenotype 关联而随之改变。
Darwin today：六个要素的分子版本
(i) Multiplication DNA/RNA replication
分子化
(ii) Variation mutation, recombination, indels, repeats
分子化
(iii) Heredity genetic material 传给子代
分子化
(iv) Competition phenotype-dependent fitness
Darwin 原表述，原样保留
(v) Drift 存活取决于随机性
Darwin 之后新增
(vi) Gene flow genotypes 进入或离开 population
Darwin 之后新增
把书中 p.11 的四条与 p.18–19 的六条逐条对照可以看到：分子生物学补上的是前三项的机制；第 (iv) 项的表述原样保留——Darwin 1859 年怎么写，今天还怎么写；(v)(vi) 则是他之后才加进来的。
Natural 与 neutral 的差别，只在第 4/5 项吗？
Natural selection (i) + (ii) + (iii) + (iv)
Neutral evolution (i) + (ii) + (iii) + (v)
是的。(i)(ii)(iii) 两边共用；差别只在 存活子代的平均数量 由什么决定——(iv) 由亲代的 phenotype 决定，(v) 纯由随机性决定。
Epigenetics：环境可以改变 gene 的激活模式
epigenetics（表观遗传学）研究不通过改变 DNA sequence 而改变 phenotype 的机制，例如 DNA methylation 改变 gene 的激活状态。
部分 gene 激活模式甚至可能经 germ line 遗传下去。
若环境获得的 gene 激活模式真能经 germ line 传给下一代，某种意义上又回到了第 5 集的 Lamarck——只是这次的机制是 DNA methylation，而不是 use / disuse。
同样的 genotype ≠ 必然相同的 phenotype
同卵双胞胎 genome 几乎相同；一生中的环境差异可产生 epigenetic 差异
克隆的 bacteria genome 相同；methylation states 可产生不同的 virulence 表现
这不是否定 heredity，而是提醒我们 genotype–phenotype map 依赖具体的环境与情境。
第1讲收束：一条从数据到演化史的推理链
- 看不见的历史，只能从今天的横截面数据反推——一个 inverse problem。
- 三个层次各问一个问题：molecular evolution、phylogenetics、phylodynamics。
- 同一套骨架跨物种、个体、病原、细胞乃至语言；换系统只需重填 unit / character / process。
- 数据是一条 pipeline：sequence → assembly / alignment → tree 或 network，依 dependency 选方法。
- 演化理论自身在修订：Lamarck → Darwin → Mendel → modern synthesis；DNA 承载 heredity，replication error 供应 variation。
下一讲打开 probability toolbox，为后面每一个 model 备好统计语言。
授权与来源 · Attribution
Adapted and translated into Chinese from: Stadler T, Magnus C, Vaughan T, Barido-Sottani J, Bošková V, Huisman JS, Pečerska J. Decoding Genomes: From Sequences to Phylodynamics (1st ed., 2024). https://decodinggenomes.org · DOI: 10.3929/ethz-b-000664449.
Original licensed under CC BY-SA 4.0; this derivative work is likewise released under CC BY-SA 4.0. Changes: translated to Chinese, reorganised into video lessons and slides; all teaching diagrams in this deck were redrawn from scratch as original vector graphics.
Source range: Chapter 1 §1.1-§1.2, printed pp. 1-19
Decoding Genomes 中文课程 · CC BY-SA 4.0